6550 北極星藥業-KY - 最近很多人分析起北極星這檔新藥股，卻有很多偏頗錯誤的觀點，在...

諸葛村夫 · 2022-09-25T01:43:16Z

最近很多人分析起北極星這檔新藥股，卻有很多偏頗錯誤的觀點，在此我針對這些質疑提出個人看法，文長請耐心閱讀： 1. 肺間皮癌每年只有3萬多人的病例，每劑才1000美元，市場規模太小。 ANS: 其實現在很多肺間皮癌的病例數統計都低估了，像印度、中國及很多新興市場國家其病例數統計都遠低於實際病例數，中國更將肺間皮癌歸類為肺癌造成統計失真，世衛組織2015年曾統計因石棉引起的癌症（主要是肺間皮癌）死亡每年就超過十萬人，單是美國每年就有超過1.2萬人的女性死於肺間皮癌，而男性則更多，而歐洲病例數更是高於美國，印度每年就有5萬人死於石棉接觸引起的癌症（主要是肺問皮癌），由於石棉在很多國家尚未完全禁用，在特定工業用品還持續使用石棉，且因為空污問題，事實上肺間皮癌的病例與死亡人數還在持續攀升。 ADI-PEG20在肺間皮癌的治療是屬於罕見疾病的孤兒藥，其每劑的定價會比較高，目前尚未定價，所謂每劑一千美元並不確實，且以臨床試驗的用藥方式是每週打一劑長達18個月。所以，ADI-PEG20在肺間皮癌可能的營收貢獻不是那些外行的分析師所估算的。 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/143649/9789245564812_chi.pdf?sequence=8&isAllowed=y https://www.curemeso.org/2022/05/17/new-cdc-analysis-reports-a-significant-increase-in-mesothelioma-deaths-among-women/ 2. ADI-PEG20在肺間皮癌的治療是聯合用藥不是單藥，價值比較低，且聯藥藥價會更高不利市場銷售推廣。 ANS：癌症有很多脫逃機制，聯合不同藥理的癌藥ㄧ起圍堵封鎖這些脫逃路徑已成為癌症治療的趨勢，國際大藥廠即使已有單藥藥證莫不尋求各種聯藥可能來提升其療效，FDA每年通過的癌症用藥，聯藥案件多於單藥。聯藥的價值取決於療效跟聯藥對象，不在於單藥、聯藥與否。像傳統化療單藥，副作用大、又會產生抗藥性，還要持續多次療程，療效有限。若與ADI聯藥，可減少化療劑量與療程次數，又可減低副作用，延緩產生抗藥性的時間，並產生加乘療效。你說是單藥有價值？還是聯藥有價值。癌藥是救命藥，即使聯藥藥價高只要有加乘療效，患者都會願意買單。其實很多大藥廠在取得新藥授權或買斷權利，很多都是考量跟其既有用藥聯合用藥是否有加乘效果。例如：輝瑞（Pfizer）藥廠選中生華科 Pidnarulex 做為已上市銷售的 PARP 抑制劑 Talazoparib 合併用藥，將在攝護腺癌人體臨床試驗驗證 Pidnarulex 可提升 PARP 抑制劑療效。這都是大藥廠在取得新藥授權或買斷權利，在聯合用藥的策略思維。換句話說，若能與大藥廠既有的藥物聯藥創造加乘效果，這聯藥的價值是充滿想像空間的。只要有好的療效藥價不是問題。 3. 北極星這張藥證只能適用在肺間皮癌這樣的罕見疾病，市場太小。 ANS: 這次肺間皮癌2/3期試驗所聯合的化療用藥也是很多癌症的標準用藥，ADI-PEG20與化療藥聯藥不但會增進療效又可降低化療劑量減輕副作用延緩化療抗藥性發生的時間，因此會鼓舞很多用該化療藥治療的癌症適應症與ADI-PEG20聯藥。由於化療藥聯藥的組合很多，若都要進行三期臨床試驗非常耗時不切實際，因此FDA在政策上鼓勵以Off Label Use 進行化療聯藥在其它適應症的治療，不用再走臨床試驗取證的流程。所以北極星這張以肺間皮癌取得的化療聯藥藥證不會只侷限於肺間皮癌這個適應症。 4. 以肺間皮癌取得藥證要與國際藥廠談授權，授權金不會太高。 ANS: ADI-PEG20是癌症代謝療法的廣效型新藥，與國際大藥廠談授權無法只單就肺間皮癌切割獨立授權，還要考慮其它適應症的潛在療效價值。北極星還有兩個即將或已進入三期臨床試驗的適應症、三個即將或已進入二期臨床試驗的適應症。這在新藥領域都是非常難得的進展，也有其相應的價值。國際醫學中心以ADI-PEG20針對各種癌症適應症的試驗研究成果就有數百篇的論文發表，北極星的ADI-PEG20在國際生醫藥圈有極高的能見度，其在代謝療法治療癌症的廣效性深受國際生醫藥界的矚目。以最近試驗的成果來看，除了針對難治的肺間皮癌2/3期試驗療效達統計顯著意義外，即將啟動的三期軟組織瘤試驗其二期試驗成果疾病控制率 (DCR) 高達 68%，75 名參與試驗者中，有 6 人腫瘤完全消失與緩解療效極為顯著。另外結合放射/化療即將進入2/3期的腦瘤試驗，更被國際醫學媒體推崇為20年來腦瘤治療最重大的突破。這樣具有廣效性的代謝療法重磅大藥，ㄧ但取得第一張藥證，勢必引起國際藥廠的矚目。而國際藥廠看重ADI-PEG20的價值當然不會只是肺間皮癌這個適應症本身而已。所以，國際藥廠若與公司洽談授權，豈只是肺間皮癌的市場規模而已。當年北極星只有一個FDA二期肝癌臨床試驗時，美林證券對北極星ADI-PEG20的估值就有40億鎂，現在臨床試驗又有更多進展，這樣的局面跟國際藥廠洽談，授權金會低嗎？更何況即使只是孤兒藥其價值也未必會較低（請參考這篇討論新藥價值的論文https://link.springer.com/article/10.1007/s10198-021-01427-5）西班牙藥商PharmaMar治療小細胞肺癌的新藥Lurbinectedin光是在美國地區的授權金就達十億美金，小細胞肺癌SCLC用藥市場不到3億美元遠低於肺間皮癌MPM目前的用藥市場。 2013年英國孤兒藥廠「Shire」宣布以42億美元收購同業「ViroPharma」；Shire所研發的針劑「艾替班特」與ViroPharma的「Cinryze」，都用於治療一種稱作「血管性水腫」的罕見遺傳疾病，患者的喉部及腸道會發生急性腫脹，嚴重時可能導致呼吸困難，在歐美每年只有約1萬8千人為此病所苦。但Shire卻願意以42億鎂購併。 ADI-PEG20是廣效型的癌症新藥，當然其價值又遠遠高於孤兒藥，其授權金額當然會有相當的想像空間。 5. 臨床試驗解盲時，受試者非常高的比例死亡，這樣的藥真有效嗎？ ANS: 這是對癌症臨床試驗的誤解造成的錯覺，目前癌症新藥的療效是以延長存活期為主要目標，因此癌症新藥臨床試驗非常重視OS(存活期)，為了統計存活期的時間，試驗設計要受試者的死亡人數達到ㄧ定的比例才能進行數據統計結束試驗，因此所有的癌症臨床試驗只要以OS為指標，結束試驗時都會有很高比例的受試者死亡，存活期越長試驗時間就會越久。所以，不要被解盲時的死亡人數嚇到以為藥物沒效，重點是存活人數的比例，以北極星這次肺間皮癌的解盲，試驗組存活人數是對照組的兩倍明顯提升109%，要知道肺間皮癌是非常難治的絕症死亡率非常高，特別是這次試驗是以最嚴重的肺間皮癌型態作標的，這種型態的肺間皮癌大部份存活期不超過半年，而這次試驗的數據結果顯示統計參數Hazard Ratio達0.71，顯示試驗組相較對照組降低了29%的死亡風險，且統計檢定P值0.0234達統計顯著意義，只要是生物統計專家都會認為這樣的臨床試驗數據已經是非常難得了。 6. 這次臨床試驗的數據雖然達統計顯著意義，但主要指標OS與次要指標PFS，試驗組對比對照組改善有限，這樣真的可以作為治療用藥嗎？ ANS: 臨床試驗的數據分析必需從數據整體分佈與生物統計科學來解讀，不能僅看單點數據，不管是OS或PFS其分佈曲線在整個試驗期間試驗組與對照組都有明顯差距且並無糾結現象，這在生物統計的意義就已顯示試驗用藥有明顯的療效了，特別是與療效有關的統計參數Hazard Ratio 在OS的部份為0.71，顯示試驗組相較對照組降低了29%的死亡風險，在PFS的部份為0.65，顯示降低疾病惡化風險達35%。這樣的數據表現，在FDA臨床試驗的專業解讀都是非常優異了，這也是為何去年在期中分析時獨立數據監測委員會DSMB會認為整體存活率（OS)與無惡化生存期（PFS)兩者之CP值均已超過80%，建議提早解盲。雖然試驗組對比對照組已有相當幅度的改善，但由於這次試驗是以最嚴重的肺間皮癌型態作標的，這種型態的肺間皮癌大部份存活期不超過半年，因此即使75% OS延長生存期幅度都已達38%%（非常不容易了），但在絕對數字上才延長2個多月而產生療效有限的錯覺（實際上有很多試驗組病人到試驗結束都還存活，存活期已經超過21個月了）。由於臨床試驗是在特定條件下依照協議設計用藥，將來取得藥證在臨床用藥實務醫生處方無論在劑量配置或用藥方式都有很大的彈性空間，且受試患者並不侷限嚴重型態的肺間皮癌，應該會展現更為顯著的療效。這就好比優等生參加題目比較艱難的正式考試，由於整體平均成績下降，因此優等生的考試絕對成績相較一般生就會顯得差距有限，但事實上優等生在普通的考試其成績與ㄧ般生仍會有明顯的差距。那個艱難的考試若從成績統計分佈的角度分析仍然可以顯現優等生的優異表現。 7. 陳董接受採訪表示未來三年未必可以損益平衡。 ANS: 轉貼500壯士大群關於此一問題之看法如下：三年內宜蘭廠完工以前，雖然代工收入會增長，但北美是小型工廠，營收佔比自然還不會太大。但陳董的意思應該是指代工廠的業務三年內不會損益平衡。未來三年主要營收會來自肺間皮癌新藥授權或銷售收入。另外未來三年，公司在臨床試驗有三個三期試驗要進行，甚至還會啟動脂肪肝，會燒非常多錢，但也會創造更大的價值。未來三年的損益平衡取決於新藥的授權金。但武斷說三年內不會損益平衡應該是誤會了。